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CRISPR/Cas9: las serias advertencias de unos científicos sobre los peligros de la técnica que revolucionó la genética


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La técnica de edición genética de “corta y pega”, CRISPR/Cas9, permite eliminar y reemplazar secciones de ADN en las células de cualquier organismo.

Fue descrito como uno de los avances más importantes en la ciencia moderna. Pero ahora un nuevo estudio advierte sobre sus peligros.

La técnica de edición genética CRISPR/Cas9 permite eliminar y reemplazar secciones de ADN en las células de cualquier organismo.

Esta técnica de “corta y pega” ya está revolucionando la ciencia.

Pero investigadores del Instituto Wellcome Sanger en Inglaterra constataron que el CRISPR/Cas9 causa, a menudo, extensas mutaciones, aunque estas están localizadas a cierta distancia del sitio de edición del genoma.

Qué es CRISPR

“La técnica de edición genética o corta y pega es una técnica que permite cortar nuestros genes”, explicó a BBC Mundo el científico español Luis Montoliu, investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.

“Nosotros fuimos pioneros en la utilización de esta tecnología desde el principio, desde el 2013, aunque no trabajamos directamente en personas sino en modelos animales de enfermedades”.

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Investigadores del Instituto Wellcome Sanger en Inglaterra constataron que el CRISPR/Cas9 causa a menudo extensas mutaciones.

¿Cómo se llegó al CRISPR/Cas9?

“Lo que hemos hecho ha sido adaptar unas herramientas que las bacterias utilizan para defenderse de los virus que las infectan y convertirlas en unas nuevas herramientas que lo que nos permiten es corregir cualquier alteración que pueda existir en nuestros genes. Por eso los llamamos editores genéticos, porque son capaces de cambiar letras que están fuera de su secuencia habitual y conseguir incorporar las correctas”.

La técnica es relativamente reciente y su primera utilización tuvo lugar en 2013.

“Hay que decir que a nivel del laboratorio es una herramienta extraordinaria que nos permite hacer alteraciones a voluntad de los genes que estudiamos y hacerlo con una eficiencia que nunca antes habíamos visto”.

A nivel de laboratorio, de investigación básica, el CRISPR es una “herramienta revolucionaria”. según Montoliu.

“Pero otra cosa son sus aplicaciones terapéuticas, que es lo que esta generando más discusión”.

Riesgos

En el estudio del Instituto Wellcome Sanger muchas células editadas con CRISPR sufrieron reorganizaciones con “borrados” e “inserciones” no deseados de ADN, lo que puede provocar que algunos genes clave se “activen” o “desactiven”.

“En mis primeros experimentos usé el CRISPR/Cas9 como herramienta para estudiar la actividad genética, sin embargo, se hizo evidente que algo inesperado estaba ocurriendo“, dijo Michael Kosicki, uno de los autores del nuevo estudio publicado en la revista Nature.

“Este es el primer análisis sistemático de los efectos inesperados que provoca la edición con CRISPR/Cas9 en células relevantes desde el punto de vista terapéutico y descubrimos que los cambios sobre el ADN se han subestimando hasta ahora“, explicó por su parte en un comunicado otro de los autores, Allan Bradley.

Estudio pormenorizado

Montoliu señaló que el nuevo estudio “es un trabajo del laboratorio de Allan Bradley a quien conozco personalmente y es un científico que me merece todo mi respeto”.

“Ellos utilizan dos tipos de células de ratón y unas células tumorales humanas, hacen unos ejemplos de edición de corta y pega y no se contentan con reportar los resultados que esperan, sino que analizan todos y cada uno de los resultados que las células ofrecen por raros y por dispares que sean”.

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Actualmente son muy pocos los pacientes que han sido tratados aplicando CRISPR.

El de Bradley es según el investigador español de los pocos estudios en los cuales “alguien se ha tomado la molestia de verificar todos y cada uno de los posibles resultados de un experimento de edición“.

Y la conclusión a la que llegan es que efectivamente la utilización de estas herramientas CRISPR acaba generando en múltiples ocasiones modificaciones distintas a las deseadas, incorporando más “ruido genético, más alteraciones”.

Montoliu asegura que esto “no es tan sorprendente” para quienes aplican CRISPR. “Lo sorprendente es que no se hayan realizado estudios tan pormenorizados de forma habitual”.

Alteraciones no deseadas

El problema principal de acuerdo a Montoliu es que “toda la precisión que tienen las herramientas de edición CRISPR no la tienen los sistemas de reparación que tienen que actuar a continuación para restaurar la continuidad física del cromosoma”.

“Cuando cortamos un hilo, el hilo del ADN, la célula responde inmediatamente intentando volver a unir los dos extremos que se han cortado“.

El genoma está formado por cuatro letras, la G, A, T y C.

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Cuando se corta el ADN, la célula intenta “de todas las maneras posibles es llegar a tener As delante de Ts o Gs delante de Cs”.

“La G siempre se empareja con la C y la A siempre se empareja con la T. Entonces lo que intenta hacer la célula de todas las maneras posibles es llegar a tener As delante de Ts o Gs delante de Cs y como si fuera un velcro, una cremallera, intentar unirlas y engancharlas para poder restaurar así la herida y restañar esta cicatriz y mantener la continuidad del cromosoma”.

En ese intento por reparar, “de 30 o 40 veces probablemente en una de ellas la célula repara de la manera que nosotros teníamos planeado. Es lo que quisiéramos que ocurriera el cien por cien de las veces, pero solamente ocurre un 3, 4 o 5%”.

“El 95% restante de las veces lo que pasa es que la célula en sus intentos de reparación lo que provoca es incluso mas daño del que queríamos restaurar“.

Muy pocos pacientes

Montoliu explicó a BBC Mundo que actualmente son muy pocos los pacientes que han sido tratados aplicando CRISPR y se trata de pacientes tratados con una estrategia ex vivo, en la que las células del paciente son extraídas, trabajadas en el laboratorio y luego reinsertadas.

El investigador explicó que existen por lo menos dos grandes grupos de terapias que se pueden desarrollar para tratar de evitar genes que tengan una secuencia alterada.

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Solamente la terapia ex vivo, o fuera del paciente, permite seleccionar aquellas células que hayan sido editadas y tengan exactamente la modificación prevista.

“Podemos introducir nosotros las herramientas de edición directamente dentro del cuerpo del paciente y esto todavía no es prudente realizarlo, lo que se llama terapia in vivo“.

“O podemos extraer del paciente células, por ejemplo de su sangre, y esas células fuera del paciente en el laboratorio se editan y se les incorpora la alteración que se haya previsto que pueda tener una aplicación terapéutica y después se valida y se verifica y se seleccionan aquellas células que pueden volver a incorporarse dentro del paciente”.

Esta última técnica tiene la ventaja de que permite seleccionar aquellas células que hayan sido editadas y tengan exactamente la modificación prevista, y descartar aquellas que hayan incorporado mutaciones imprevistas.

“Prudencia”

Montoliu afirmó que el estudio del Instituto Wellcome Sanger es “un llamado a la prudencia”.

Tenemos que asumir humildemente nuestras limitaciones, no lo controlamos todo, lo que podemos hacer es seleccionar aquellas células que se hayan editado correctamente y eso lo podemos hacer cuando las células están fuera de la persona”.

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“Debemos trasladar estos potenciales a la clínica sólo cuando sean efectivamente seguros”, advirtió Montoliu.

Por eso hasta que no se logre el mismo nivel de precisión que tienen las herramientas CRISPR en los sistemas de reparación, debe haber mucha prudencia en el uso de la técnica, según Montoliu, quien concuerda con el llamado a cautela de los investigadores en Inglaterra.

“Todos tenemos familiares, amigos, todos conocemos personas afectadas de algunas de las miles de enfermedades raras de base genética y sí que nos encantaría disponer de terapias que fueran de uso inmediato”.

Sin embargo, se debe “promover un uso responsable de estas tecnologías y debemos trasladar estos potenciales a la clínica cuando sean efectivamente seguros”, agregó el científico español.

“Nadie va a entrar en un quirófano para operarse con un 5% de posibilidades de éxito. Esperamos que el cirujano nos diga usted va a tener por lo menos un 50% de posibilidades”.

De la misma forma, en relación a CRISPR, “lo que tenemos que hacer es aumentar los potenciales beneficios y disminuir los riesgos”.

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